ORVOSI BÉLÜGYEK - EMBERI MEGOLDÁSOK
1953-ban felfedezték a DNS kettős spirálját, és a genetikai ábc átadásának molekuláris alapjait. Kicsit később találtak több vírust, melyek megbolygatják a DNS-t, és néhányan daganatot is okoznak. Innentől kezdve dogma lett, hogy a rák: genetikai betegség. A DNS veleszületett, vagy szerzett mutációi okozzák a daganatos elfajulást. Az érintett sejt magjában károsodik az örökítő-anyag, és ezért indul a korlátlan szaporodás. A képződött daganat tömegét ennek a sérült sejtnek a leszármazottjai adják, tehát a daganat egyetlen sejtből ered (monoklonális). A kutatás (a genetikai paradigmának megfelelően) kezdetektől a génhibák feltérképezésére fókuszál.
A Humán Genom Program az ezredfordulóra sikeresen feltérképezte a teljes emberi génállományt. A következőkben daganatok sokaságát sikerült az utolsó betűig feltérképezni, és a talált génhibákat katalógusba foglalni (The Cancer Genom Atlas, ábra). Számos daganatban találtak számtalan mutációt, melyek olyan elképesztő változatosságban mutatkoztak, ami megdöbbentette a kutatókat. A káoszban gyakorlatilag egyetlen minta ismétlődik: a változatosság. Néhány ritka daganatmeg-típusban található 1-1 jellegzetes hiba, melyek jól ismert módon elvezetnek egy bizonyos daganathoz. (Ilyen egy gonosz szemdaganat: a retinoblasztóma.) Azonban ezek a kivételek. A daganatok túlnyomó tömegében képtelenség olyan vezető (driver) mutációkat találni, melyek a megmagyaráznák a daganatok sokféleségének kialakulását. A daganatok genetikai mintázata betegenként is változik. A mutációs mintázat még egyetlen daganat élettörténete során sem azonos: jellemzően szaporodnak a mutációk, amint a daganat egyre jobban elfajul (dedifferentáció). Még az elsődleges daganat sem egyezik genetikailag a saját áttéteivel.
Azóta még tovább bonyolódott a helyzet. Villámgyorsan fejlődött a DNS-analízis technológiája, és ma már szinte akárki készíttethet magáról egy géntérképet. Ebben számtalan apró DNS-eltérés (single nucteotid polimorfism, SNP) található, s ezek némelyike összefüggésbe hozható bizonyos betegségekkel, de ma látjuk azokat az eltéréseket (vagy SNP-kombinációkat), melyek egyértelműen daganatot okoznak.
A daganatok genetikai szempontból olyannyira változatosak, hogy lehetetlen optimális terápiás sablont találni vastagbéldaganatra, vagy tüdőrákra. A daganatok genetikai természetének megismerése, az egyes daganatokra jellemző onkogének azonosítása azzal az ígérettel kecsegtetett, hogy ezekre kihegyezett, tudatosan tervezett gyógyszerekkel sikerülhet az onkológiai kezelést pontosan célozni, közismert toxicitását csökkenteni, hatékonyságát fokozni. A daganatok genetikájának megismerése személyre szabott onkoterápiát ígért. Kevés sikerrel.
Ha egyes beteg daganatát analizálnák, és személyre szabott méregkoktélokat adagolnának, akkor is akadályokba ütközne a kezelés. A daganat ugyanis (mint említettem) története során is folyamatosan változik, genetikailag módosul, alkalmazkodik.
A DNS feltérképezése nem segített megmagyarázni a daganatok eredetét, és nem sokat látszik segíteni a terápia fejlődését sem. A genetikai paradigma nem oldja meg a rák-kérdést. Ideje lenne elővenni egy száz éves koncepciót: mi van, ha a daganat mégsem a genetikai károsodás következménye?®
Honnan jön a rák, ha nem a sejtmagból?
A tudományos dogma szerint a véletlenszerű (sporadikus) daganatot a DNS-ben véletlenszerűen fellépő (szomatikus) mutációk okozzák. Amennyiben a rák forrása genetikai károsodás, úgy a sejtmag, s benne a károsodott DNS kell tovább örökítse a problémát a burjánzó sejtek leszármazottaiba. Warren Schaeffer és mtsai® rákos sejtekből eltávolították a magot, és ép sejtbe plántálták azokat. A hibrid sejteket egérbe juttatva 17%-ban daganat fejlődött. Ez eddig rendben: beteg volt a DNS. A döbbenetes akkor következett, amikor fordítva is elvégezték a kísérletet. A rákos sejtek beteg magját egészségesre cserélték, és ezt a hibridet ültették egérbe. Az újraépített sejtek 97%-ban daganattá fejlődtek! A beteg sejtek testében (citoplazma) tehát lapul valami, ami sejtmag nélkül is örökíti a rákbetegséget! Vajon mi történik a sejt citoplazmájában, ami rákot okozhat? A válaszért 100 évet kell visszautaznunk a tudománytörténetben.
Otto Warburg: a daganatok cukrot erjesztenek.
A normális sejtek dominálóan a mitokondriumok légzési láncán (aerob úton) termelik az energiát. Otto Warburg az 1920-as években észlelte, hogy a daganatok szinte minden típusának van egy közös tulajdonsága: cukor erjesztéséből termelik az energiát – még akkor is, ha oxigéndús környezetben fejlődnek.® A glükóz bomlása (glükolízis) során piruvát, majd laktát (tejsav) keletkezik, mint izmainkban erőteljes tréning során. A daganatokban oxigén jelenlétében sem bomlik tovább a piruvát. (Ez az un. Warburg-effektus, aerob glikolízis).
Amennyiben a daganatok elsődleges forrását nem lehet megtalálni a sejtmagban, úgy a rákos sejtek anyagcseréjét kell megértenünk. Itt pedig Warburg megfigyeléséig kell visszanyúlnunk: a pontig, ahol minden daganat összeér. A daganatosan elfajult sejtek nem használják az oxigént, inkább cukor-erjesztésből élnek. De miért?
Otto Warburg nem csak azt mutatta ki, hogy a daganatok fermentációból élnek. Azt is igazolta, hogy ha egészséges sejteket átmenetileg megfoszt az oxigéntől, akkor a fermentációra kényszerített sejtek némelyike daganatosan elfajul. Hiába kapja vissza az oxigént: már nem tud vele mit kezdeni. Ezen sejtek légzése tartósan károsodott, s ezzel benne ragadtak az ősi létformában, amikor még fermentációval termeltek energiát, és korlát nélkül szaporodtak. Warburg 1970-ben azzal a meggyőződéssel halt meg, hogy a daganatok forrása nem más, mint a sejtlégzés károsodása, – de a genetika bűvületében alig páran hallották meg a szavát.® Ma már azt is tudjuk, hogyan károsodhat a sejtek légzése.
1948-ban a John Hopkins neves biokémikusa Albert Lehninger (Eugene Kennedyvel együtt) felfedezte sejtjeink energiatermelő vendégművészét: a mitokondriumot. Mielőtt az állati sejtekbe költözött ez a bakteriális eredetű apró sejtalkotó, a sejtek csak szerves anyagok erjesztésével (glükolízis) tudtak enegiát termelni. (Anaerob anyagcsere.) A mitokondriumok széndioxidig képesek oxidálni a szénvegyületeket, ezzel ugrásszerűen megnövelték a formálódó állati sejtek energiaellátását. (Aerob anyagcsere.)
Az evolúció két ősi energia-gyára a növényi kloroplaszt, és a bakteriális eredetű mitokondrium. A mai kloroplaszt és mitokondrium ősei békességben együtt nevelkedtek: amit kilélegzett az egyik, abból élt a másik. Mindkét előlény jó volt a földi élet univerzális energia-valutájának (ATP, adenozin-trifoszfát) a termelésében. A kloroplaszt elődje végül a mai zöld növényekbe költözött, a mitokondrium pedig az állati sejtek lakója lett. A mitokondriumok segítségével 18x hatékonyabbá vált az állati anyagcsere.
A mitokondrium tehát egy régi baktérium utódja, mely öröklakást váltott a sejtjeinkben. Saját (körkörös, cirkuláris) DNS-e van, mely folyamatos beszélgetésben áll otthonával, és annak háziurával: a sejtmagban feltekeredett DNS-sel. A kölcsönös együttműködésben (szimbiózis) a mitokondrium hatékony energiatermeléshez segíti gazdáját, cserébe vele együtt él. Megfelelő körülmények esetén a sejten belül felszaporodik, ellenkező esetben kóros formákat ölt, és lepusztul.
A mitokondriális oxidációval nyert tetemes energiának ára van. Az oxidatív ciklusban bőségesen termelődnek reaktív szabad gyökök, melyek károsítják a mitokondrium enzimrendszerét, lipid-hártyáit, és saját DNS-ét. Öregedésünk folyamatának lényeges eleme a mitokondriumaink fokazatos elhasználódása, romló hatásfoka.
Az öregedés, helytelen táplálkozás, mozgáshiány miatt károsodó mitokondriumok egyre kevesebb táplálékot tudnak oxigénben elégetni. A sejtek az energia-válságot az ősrégi módszerrel tudják pótolni: a cukor erjesztésével, melyhez nem szükséges a mitokondrium enzimrendszere. És akkor itt van a rákos sejt, melynek legfőbb jellemzője a mitokondriális-légzés lecsökkenése.
Miért termel laktátot a rákos sejt?
Warburg, és követői szerint a mitokondriumok károsodása miatt váltanak a sejtek cukor-erjesztésre, és ez teremti meg a rákos elfajulás feltételeit.® Az erjesztésre kényszerült sejt aztán bámulatos trükkök sorával eléri, hogy szinte korlátlan mértékig fokozódhasson a glükolízis.®
De van más magyarázat is a kórosan fokozott glükolízisre. Lehet, hogy azért fokozódik a glükolízis, mert a hozzá kapcsolódó anyagcsere-utan építőkövekkel látják el a korlátlanul gyarapodó és szaporodó sejteket. A rákosan elfajult sejt ugyanis nemcsak korlátlan energiát igényel, de építőköveket is a gyarapodáshoz, melyek egy részét a cukorerjesztő anyagcsere szolgáltatja.®
A laktát-termelés harmadik magyarázatát maga a tejsav adja. A laktát sokkal több, mint egyszerű anyagcsere-hulladék. A laktát az aktív izomműködés tápláléka, a májban a cukor újratermelés alapanyaga, és még valami: egy fontos jelzőmolekula a sejtek közötti információcserében. A daganat körül keletkező savas kémhatású mikroközegnek szerepe van a korlátlan szaporodási készség fenntartásában, és az áttét-képződésben. A tejsav-termeléssel tehát a daganat saját túlélési közegét biztosítja.®
A rák, mint mitokondriális betegség.
A tejsavas erjesztés mindhárom magyarázata alátámasztható adatokkal, és talán ezek egymást erősítve működnek a daganatos kép kialakulásában. A daganatos átalakulás elsődleges forrásaként azonban leginkább a mitokondriumok sérülése, működési zavara gyanítható. Minél betegebb egy mitokondrium, annál vadabb daganat fejlődik belőle.®
A mitokondrium, és gazdasejt együttműködése rendkívül speciális. Az energiatermelő sejtszervecske az egyetlen olyan alkatrészünk, mely a sejtmagtól független, saját genetikai állományt hordoz. A sok millió éves összebútorozás folyamatában a mitokondrium alkut kötött a kényelmes albérletért: genetikai állományának túlnyomó részét átadta a gazgasejt magjának. Mindössze 32 gént tartott meg, melyek nélkülözhetetlenek az oxidatív energiatermeléshez. A mitokondrium tehát lemondott a teljes részvénypakettről, és csak pár aranyrészvényt tartott meg.
Az energiaszervecske kulcsszerepét mutatja, hogy a mitokondrium egészsége élet-halál kérdés a sejt számára. Amennyiben a sérült mitokondriumokból kiszabadul a citokróm-c légzőfehérje, a sejt öngyilkosságot követ el. A programozott sejthalál (apoptózis) egyik legfontosabb kiváltója tehát nem más, mint a mitokondrium-károsodás.
A megfelelő menetrend szerint zajló tervezett öngyilkosság egy gondosan szabályozott, alapvető életfolyamatunk. Ez biztosítja az elöregedett sejtek tervszerű cseréjét. A rákos sejtek túlélésének egyik létfeltétele pedig éppen az apoptózis leállítása. Ezzel válhanak halhatatlanná, így elindulhat a daganat korlátlan növekedése. A legtöbb daganat számos stratégiát alkalmaz a mitokondriális eredetű apoptózis leállítására.® Ez a tény megerősíti a beteges mitokondriumok rákkeltő szerepét, hiszen a tumorsejtek éppen azért kénytelenek leállítani az apoptózist, mert a károsodott mitokondriumból öngyilkos utasítások érkeznek.
Összegezve: a mitokondriumok gyengélkedése alapvetőnek tűnik a daganatfejlődés folyamatában. Ebből logikus feltevés ennek ellenkezője, nevezetesen hogy az egészséges mitokondrium védelmet biztosít a daganat ellen. És valóban: a rákos sejtekbe juttatott egészséges mitokondriumok hatására a daganat visszavonul.®
A rákbetegség megelőzésében, kezelésében tehát sarkalatos pont lehet az mitokondriális egészség megőrzése. És lenne itt egy remek hírem: a mitokondriális egészség kitűnően fejleszthető! (Hamarosan erre néhány tippet.)
A ráksejt fő tápláléka: a cukor!
A ráksejtek zsírégető-képessége jelentősen csökkent, ezért a fő energiaforrásuk a glükóz. (A PET-CT során izotóppal jelölt glükózt keresünk, a rákos sejt-csoport pedig bőségesen fogyaszt glükózt, ezért világít a felvételeken.) A zsírégetés két okból akadozhat: a beteg mitokondriumok miatt (mert a zsírsavakat csakis ők tudják felhasználni), illetve a tartósan emelkedett inzulin-szint miatt, mely megakadályozza a zsír-oxidációt. Az inzulin-rezisztencia szorosan összefügg a daganatos anyagcserével. Az inzulin anabolikus hormon, mely a ráksejtek növekedét is serkenti.® Az inzulin-érzékenység helyreállítáa tehát minden rákterápiának része kell legyen!
(A ráksejtek másik, alternatív tüzelőanyaga a glutamin. A rák "kiéheztetésére" irányuló terápiáknak erre is figyelemmel kell lennie.®)
A daganatok változékonysága: következmény.
A daganatok döbbenetes genetikai változékonysága, folyamatos alakulása jól megmagyarázható, ha a feje tetejére állítjuk a genetikai paradigmát. Ha elsődleges ok a sejtek energia-központjának sérülése, energia-válsága, úgy érthető, hogy a sejtek pusztán túlélni kívánnak azzal, hogy glükolízisre állnak. Ezzel pótolják az energiahiányt, építőköveket termelnek a túléléshez, és savas mikroklímát alakítanak. A folyamatban a sejtek nem mellékesen: halhatatlanná válnak, mint minden anaerob baktérium.
Amennyiben a daganatképződés elsődleges oka metabolikus jellegű, úgy érthető a genetikai mutációk változatossága. A krónikus energiaválság miatt a mitokondriális DNS, és a saját sejtmag DNS-e közötti kifinomult beszélgetés megbomlik. Károsodnak a precíz DNS-javító mechanizmusok, és az osztódások során idővel egyre jobban elszaporodnak a változatos DNS-hibák. A metabolikus nézőpont arra utal, hogy a genetikai szemlélet csak a következményt vizsgálja, és szem elől téveszti az okot! (Lásd: Thomas Seyfried: Cancer, as a Metabolic Disease. On the Origin, Management, and Prevention os Cancer.)
Ha metabolikus betegség, akkor metabolikus terápiát igényel!
Akármi legyen a daganat-képződés eredendő oka, a korlátlan szaporodásnak minden esetben ugyanaz a feltétele: a rákos sejtek jellegzetesen áthangolják anyagcseréjüket a túlélés és gyarapodás érdekében.®
Az anyagcsere-átrendeződés speciális pontokon teszi támadhatóvá a ráksejteket,® ezzel merőben új lehetőségek nyílnak a daganatok gyógyításában. Új típusú gyógyszerek jöhetnek, melyek a szaporodásra hangolódott daganatos anyagcserét támadják, és nem a (talán csak másodlagos) genetikai károsodásra fókuszálnak. Ilyen próbálkozás a kalória-megvonással társított táplálkozási ketózis, mely logikus lehetőséget kínál a daganatot kiéheztető túlélési anyagcsere provokálására. Mérgező ipari szemétkaja helyett céltudatosan adagolt, kiemelkedő tápértékű, organikus eredetű szuper-kaját lehet bevezetni. Koplalási protokollokkal lehet segíteni a sejtek öntisztító mechanizmusait (autofágia). Lehetőséggé válhat a célzott étrendkiegészítés, mely a mitokondriális funkciót javítja, ugyanakkor a károsodott mikrobiom helyreállítását támogatja. Új megvilágításba kerülhet a hiperbárikus oxigén-terápia, a nagy dózisú C-vitamin kúra, a kontrollált hyperthermia, a klasszikus immunterápia, célirányos stressz-kezelés, és megannyi elfeledett rákterápia, melyeket kiszorított a gyakorlatból a genetikai paradigmára épített, pusztításra fókuszáló onkológiai gyakorlat. És ami talán a legfontosabb: a metabolikus nézőpont a jelenleg elfogadott, toxikus onkológiai kezelések mellett, azok kiegészítésére kínál további terápiás lehetőséget!
- Baker SG: A Cancer Theory Kerfuffle Can Lead to New Lines of Research. J Natl Cancer Inst. 2015 Feb; 107(2).
- Block KI et al.: Designing a Broad-Spectrum Integrative Approach for Cancer Prevention and Treatment. Seminars in Cancer Biology 35, supplement (December 2015): s276–304.
- Chinopoulos C - Seyfried TN: Mitochondrial Substrate-Level Phosphorylation as Energy Source for Glioblastoma: Review and Hypothesis. ASN Neuro. 2018 Jan-Dec; 10.
- Cruz-Bermúdez ACG et al: Enhanced tumorigenicity by mitochondrial DNA mild mutations. Oncotarget 6, no. 15 (2015): 13628–43.
- DeNicola GM, Cantley LC: Cancer's Fuel Choice: New Flavors for a Picky Eater. Mol Cell. 2015 Nov 19;60(4):514-23.
- Christofferson, Travis: Tripping over the Truth: How the Metabolic Theory of Cancer Is Overturning One of Medicine's Most Entrenched Paradigms. Chelsea Green Publishing, 2017.
- Israel BA - Schaeffer WI: Cytoplasmic mediation of malignancy. In Vitro Cell Dev Biol. 1988 May;24(5):487-90.
- Kaipparettu BA et al: Crosstalk from non-cancerous mitochondria can inhibit tumor properties of metastatic cells by suppressing oncogenic pathways. PLOS ONE 8, no. 5 (2013)
- Kroemer G, Pouyssegur J: Tumor Cell Metabolism: Cancer's Achilles' Heel. Cancer Cell 2008 Jun;13(6):472-82.
- Lee Know: Mitochondria and the Future of Medicine. The Key to Understanding Disease, Chronic Illness, Aging, and Life Itself. (2018)
- Lopez J, Tait SWG: Mitochondrial apoptosis: killing cancer using the enemy within. British Journal of Cancer volume 112, pages957–962(2015)
- Pedersen PL et al: Tumor mitochondria and the bioenergetics of cancer cells. Prog Exp Tumor Res. 1978;22:190-274.
- Perry RJ, Shulman GI: Mechanistic Links between Obesity, Insulin, and Cancer. Trends in Cancer Volume 6, Issue 2, February 2020, Pages 75-78.
- San-Millan I, Brooks GA: Reexamining cancer metabolism: lactate production for carcinogenesis could be the purpose and explanation of the Warburg Effect. Carcinogenesis, Volume 38, Issue 2, 1 February 2017, Pages 119–133,
- Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB: Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science. 2009 May 22;324(5930):1029-33.
- Warburg O: On the origin of cancer cells. Science. 1956 Feb 24;123(3191):309-14.